LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO RECÉM-DIAGNOSTICADO NO CONTEXTO DE DESABASTECIMENTO DE BLEOMICINA: TRATAMENTO COM DOXORRUBICINA, ETOPOSÍDEO, VIMBLASTINA E DACARBAZINA (AEVD)

Introdução: A combinação de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) representa a principal opção de tratamento em primeira linha para o Linfoma Hodgkin classico (LH). Desde 2018, o desabastecimento de bleomicina no Brasil têm trazido consequências graves aos pacientes com LH. No âmbito da medicina privada, instituições têm feito o uso de A+AVD, esquema no qual a bleomicina é substituída por brentuximabe-vedotina, ou importado a bleomicina de forma independente. Para diversas instituições públicas, entretanto, estas opções não são acessíveis. Objetivo: Avaliar a segurança e a eficácia da combinação AEVD (doxorrubicina;etoposídeo, em substituição à bleomicina, na dose de 100 mg/m2;vinblastina e dacarbazina) para tratamento de LH em primeira linha, nos dias 1 e 15 de ciclos de 28 dias. Métodos: Realizamos estudo clínico aberto não-randomizado para avaliar o regime AEVD como tratamento de primeira linha em pacientes com diagnóstico recente de LH no Hospital Municipal São José em Joinville, Brasil. Resultados: Vinte e cinco pacientes com mais de 18 anos e diagnóstico de LHc entre junho e novembro de 2020 foram incluídos. Quatorze pacientes (56%) eram homens, com mediana de idade de 27 anos (variando de 18 a 66 anos). A maioria dos pacientes tinham doença Estágio II (60%, n = 15), tinham sintomas B (56%, n = 14) e lactate-desidrogenase (LDH, 52%, n = 13). Para estágios III-IV (n = 5), 3 pacientes apresentaram IPS alto risco (escore >2;60%). Para doença localizada (n = 20), alto risco conforme GHSG foi observado em 16 pacientes (n = 80%). Todos os pacientes passaram por 3 a 6 ciclos de quimioterapia e não se observou evento adverso com necessidade de internação hospitalar, interrupção ou descontinuação de tratamento. A realização de PET-CT ocorreu exclusivamente fora da nossa instituição. Oito pacientes tiveram acesso a PET-CT no ínterim, todos com escore Deauville de 1-3. A taxa de resposta global foi de 96%, com um paciente apresentando progressão da doença após 5 ciclos. Sete pacientes tiveram avaliação de final de tratamento (FT) apenas com TC, com 5 respostas completas (RC) e 2 respostas parciais (RP), com ambos os pacientes RP mantiveram remissão após 10 e 12 meses. Avaliação ao FT com PET-CT (n = 18) resultou em DS 1-3 em 72% (n = 13), 4 em 22% (n = 4) e 5 em 6% (n = 1). Todos os 5 pacientes DS 4-5 foram submetidos a biópsia após avaliação FT, com confirmação de LH recidivado ou refratário (RR) em 4 casos (mulher de 22 anos, estágio IV, alto risco com doença progressiva;homem de 65 anos, estágio III, baixo risco, com recidiva 11 meses após FT;homem de 26 anos, estágio II, alto risco com recidiva 6 meses após FT;mulher de 25 anos, estágio II, alto risco com recidiva 4 meses após FT). Dois pacientes LH RR (50%) tiveram atraso de mais de 30 dias no tratamento devido a fatores psicossociais ou financeiros secundários à pandemia Covid-19. Todos os pacientes LH RR tiveram acesso a terapia de resgate. Com mediana de seguimento de 16 meses (variando de 8 a 36 meses), nenhuma morte foi registrada e a probabilidade de sobrevida livre de progressão foi de 66% (IC95%: 72%-100%). Conclusões: A escassez de quimioterápicos tem sido um problema recorrente em todo o mundo, e é mais evidente em medicações citotóxicas sem substituições validadas, como é o caso da bleomicina. O uso do esquema AEVD para tratamento de LH recém-diagnosticado parece ser seguro, eficaz e factível, em uma população composta principalmente por pacientes de alto risco.

Doxorubicin, Etoposide, Vinblastine and Dacarbazine (AEVD) for Newly Diagnosed Classic Hodgkin Lymphoma

[Formula presented] Introduction: Combination of doxorubicin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine (ABVD) is the standard of care in frontline therapy for classic Hodgkin lymphoma (cHL). Since 2018, bleomycin shortages have been reported in Brazil, with severe consequences for cHL patients. In the private setting, many institutions chose to use A+AVD, in which bleomycin is replaced by brentuximab-vedotin, or to import bleomycin from vendors not registered at the national drug agency. For public institutions, however, these costly strategies are largely unattainable. Methods: We conducted a single-arm open-label study to evaluate the substitution of bleomycin with etoposide 100 mg/m2 on days 1 and 15 of every 28-day cycle (AEVD) in previously untreated cHL, at Hospital Municipal São José, in Joinville, Brazil. Here we present preliminary data on the safety and efficacy of this combination in a scenario of lack of approved treatment options for this patient population. Results: Twenty-five patients aged 18 or more with cHL diagnosed between June 2018 and November 2020 were included. Fourteen patients (56%) were male, with median age of 27 years (range: 18-66). Most patients were stage II (60%, n=15), presented with B symptoms (56%, n=14) and high lactate dehydrogenase (LDH, n=13, 52%). For stage III-IV (n=5), high-risk IPS was present in 3 patients (score >2;60%). For localized disease (n=20), unfavorable features according to the GHSG were seen in 16 patients (n=80%). All patients received between 3 and 6 chemotherapy cycles, with no recorded adverse event requiring hospitalization, treatment interruption or discontinuation. PET-CT was performed solely outside of our institution. Eight patients had access to interim PET-CT, all with Deauville scores (DS) 1-3. Overall response rate was 96%, with one disease progression after 5 cycles. Seven patients had CT scan-alone end-of-treatment (EOT) assessment, with 5 complete responses (CR) and 2 partial responses (PR), with both PR patients sustaining remissions after 10 and 12 months. EOT assessment with PET-CT (n=18) resulted in DS 1-3 in 72% (n=13), 4 in 22% (n=4) and 5 in one (6%). All 5 patients with DS 4-5 underwent biopsy after EOT assessment, with confirmation of relapsed or refractory (RR) cHL in 4 cases (22 year-old, stage IV high-risk female with progressive disease;65 year-old, stage III low-risk male with relapse 11 months after EOT;26 year-old, stage II high-risk male with relapse 6 months after EOT;25 year-old, stage II high-risk female with relapse 4 months after EOT). Two RR cHL patients (50%) had treatment delays exceeding 30 days due to psychosocial or financial impacts emerging from the COVID-19 pandemic. All RR cHL patients had access to salvage treatments. At a median follow-up of 16 months (range: 8-36), no death was recorded and 12-month progression-free survival probability was 86% (95%CI: 72%-100%). Conclusions: Drug shortages impacting chemotherapy treatments have been a recurring problem worldwide, most noticeably among cytotoxic agents without in-class validated substitutions, as is the case with bleomycin. AEVD, as a novel approach to newly diagnosed cHL, appears to be safe, feasible and highly active in a population composed mostly of high-risk patients. [Formula presented] Disclosures: Boettcher: Novartis: Speakers Bureau.